流(liu)化(hua)床(chuang)制(zhi)粒通(tong)過項目(mu)的(de)開(kai)展(zhan)和相關(guan)資(zi)料(liao)的閱讀(du)對(dui)流(liu)化(hua)床(chuang)制(zhi)粒進行了(le)壹(yi)定的總(zong)結，分(fen)享(xiang)給(gei)大家(jia)，希望對(dui)大家(jia)有幫助(zhu)。

1.設備(bei)

壹個完整(zheng)的(de)流(liu)化(hua)床(chuang)設備(bei)包括(kuo)了(le)空(kong)氣(qi)處(chu)理(li)單(dan)元(yuan)、物(wu)料(liao)槽、擴展(zhan)槽、過濾袋、噴液(ye)系(xi)統(tong)(粘(zhan)合(he)劑制(zhi)備(bei)罐(guan)、蠕(ru)動泵(beng)、噴槍)和控制(zhi)系(xi)統(tong)等部門(men)組成(cheng)，對(dui)其中關(guan)鍵的(de)幾(ji)部分(fen)進行說明：

空氣(qi)處(chu)理(li)單(dan)元(yuan)：流(liu)化(hua)床(chuang)制(zhi)粒所(suo)用的(de)空(kong)氣(qi)必(bi)須(xu)經(jing)過過濾和除濕(加濕(shi)),這(zhe)裏特(te)別要強(qiang)調的(de)是除(chu)濕(shi)(加濕(shi))裝(zhuang)置，空氣(qi)的(de)濕(shi)度(du)對(dui)流(liu)化(hua)床(chuang)的(de)制(zhi)粒效果會(hui)有顯著(zhu)的(de)影響，在(zai)不(bu)同的(de)季(ji)節(jie)，空氣(qi)的(de)濕(shi)度(du)顯(xian)著不(bu)同，冬(dong)季(ji)1度(du)露點相(xiang)當於每(mei)kg空氣(qi)中(zhong)還(hai)有4克水(shui)，而(er)夏(xia)季(ji)20度(du)露點相(xiang)當於每(mei)公斤水(shui)中(zhong)含有15克水(shui)，如果(guo)沒有加濕(shi)或(huo)除濕(shi)設備(bei)，那可能導致工(gong)藝(yi)的重(zhong)現(xian)性差。露點溫(wen)度(du)並(bing)不是(shi)越(yue)低(di)越(yue)好(hao)，低了(le)物(wu)料(liao)容易產生靜(jing)電影響後面收率，還會(hui)導(dao)致LOD偏低；太高會(hui)延長幹燥時間，壹(yi)般(ban)建議控(kong)制(zhi)進風露點在(zai)8-10度(du)左(zuo)右，10度(du)露點溫(wen)度(du)相(xiang)當於每(mei)kg空氣(qi)中(zhong)含(han)有8克水(shui)，對(dui)於細(xi)粉(fen)率極高(gao)的(de)物(wu)料(liao)，可見采(cai)用(yong)15度(du)左(zuo)右的(de)露點溫(wen)度(du)，可以有效降(jiang)低靜(jing)電和保證流(liu)化(hua)狀(zhuang)態(tai)。

物(wu)料(liao)槽：物(wu)料(liao)占物(wu)料(liao)槽總(zong)體(ti)積(ji)的35-90%是(shi)很合(he)理的(de)，粉(fen)末(mo)制(zhi)粒後得(de)到的(de)顆(ke)粒與(yu)起始(shi)粉(fen)末(mo)的堆(dui)密度(du)會(hui)略(lve)有升高(gao)，但(dan)是差異(yi)不大，所(suo)以只要保證開(kai)始投(tou)料(liao)量處(chu)於(yu)物(wu)料(liao)超極佳(jia)體(ti)積(ji)範圍(wei)即(ji)可。物(wu)料(liao)槽的底盤開(kai)孔(kong)率非(fei)常重要，它決(jue)定了(le)物(wu)料(liao)流(liu)化(hua)時的壓(ya)差，開(kai)孔(kong)率壹般(ban)為(wei)12%,底盤的(de)孔(kong)徑壹(yi)般(ban)為100μm.噴槍：液(ye)體(ti)在經(jing)過霧化後溶(rong)液(ye)體(ti)積(ji)擴散1000倍左(zuo)右，噴嘴(zui)的口徑大小(xiao)壹(yi)般(ban)對(dui)制(zhi)粒效果沒(mei)有太大的影響，溶(rong)液(ye)型粘(zhan)合(he)劑建(jian)議使用(yong)小(xiao)口徑噴嘴(zui)，混(hun)懸(xuan)液(ye)和澱(dian)粉(fen)漿(jiang)建議使用(yong)大孔(kong)徑噴嘴(zui)。噴嘴(zui)的數量常見的有單(dan)噴嘴(zui)型，三(san)噴嘴(zui)型和六噴嘴(zui)型三(san)種，但(dan)是要註意多噴嘴(zui)型時每個(ge)噴嘴(zui)的噴液(ye)範圍(wei)不(bu)可重疊，否(fou)則會(hui)造成(cheng)粘(zhan)合(he)劑局(ju)部過量。過濾袋：常采(cai)用(yong)聚(ju)酯(zhi)材料(liao)，壹般(ban)為(wei)20μm的(de)透過率，小(xiao)可達到(dao)3-5μm,目(mu)前也有金(jin)屬(shu)過濾器(qi)，在制(zhi)粒時通過壓(ya)縮空(kong)氣(qi)反(fan)沖(chong)出(chu)去(qu)上(shang)面的物(wu)料(liao)粉(fen)末(mo)，每個過濾器(qi)都配(pei)有沖洗(xi)噴頭，可實(shi)現(xian)在線(xian)清洗。

2.物(wu)料(liao)

主要是想(xiang)介紹(shao)壹(yi)下(xia)流(liu)化(hua)床(chuang)制(zhi)粒所(suo)用的(de)粘(zhan)合(he)劑

（1）澱(dian)粉(fen)漿(jiang)：在流(liu)化(hua)床(chuang)制(zhi)粒時，澱(dian)粉(fen)漿(jiang)的濃度(du)壹(yi)般建(jian)議在8%壹(yi)下，需(xu)要特別註(zhu)意的(de)是澱(dian)粉(fen)漿(jiang)在不同溫(wen)度(du)下(xia)的粘(zhan)度(du)差(cha)別非(fei)常大，所(suo)以用(yong)蠕(ru)動泵(beng)噴液(ye)時的速(su)率也會不(bu)同(tong)，這(zhe)邊有個參(can)數可供大家(jia)參(can)考(kao)，建(jian)議將(jiang)澱(dian)粉(fen)漿(jiang)加熱(re)至(zhi)82-86度(du)時停止(zhi)加熱(re)，整(zheng)個(ge)制(zhi)粒過程(cheng)中始(shi)終(zhong)保(bao)持(chi)溫(wen)度(du)大於60度(du)。如果(guo)覺得(de)澱(dian)粉(fen)漿(jiang)的粘(zhan)度(du)低(di)，可以采(cai)用(yong)混(hun)合(he)粘(zhan)合(he)劑，如6%澱(dian)粉(fen)漿(jiang)+3%PVP.

（2）預(yu)膠化(hua)澱(dian)粉(fen)：可以部分(fen)溶(rong)於(yu)冷水，建(jian)議濃(nong)度(du)5-8%,也可以直(zhi)接(jie)以(yi)粉(fen)末(mo)形式加入(ru)處(chu)方(fang)中，以(yi)水作為潤濕劑(ji)制(zhi)粒，但(dan)是與(yu)液(ye)體(ti)形式(shi)相比要達到(dao)相(xiang)同的(de)粘(zhan)合(he)效果需(xu)2-4倍量

制(zhi)藥(yao)

（3）PVPK30：溶(rong)於(yu)水or乙醇，濃(nong)度(du)範圍(wei)5-30%,流(liu)化(hua)床(chuang)中(zhong)常用濃度(du)為(wei)20%,也可直(zhi)接(jie)加入(ru)粉(fen)末(mo)處(chu)方(fang)，用水(shui)或乙醇作(zuo)為潤濕(shi)劑進行制(zhi)粒，但(dan)是達到(dao)相(xiang)同粘(zhan)合(he)效果所(suo)需用(yong)量需大大增(zeng)加。使(shi)用(yong)PVP作為(wei)粘(zhan)合(he)劑需(xu)要特別註(zhu)意兩(liang)點，壹是含PVP的(de)片(pian)劑在(zai)儲(chu)存後通常會變硬(ying)，所(suo)以適合(he)於泡(pao)騰片(pian)or咀嚼片(pian)，而是(shi)PVP具有較強(qiang)的引濕性，如果(guo)要避免這(zhe)壹(yi)點，可以使用(yong)PVP的衍(yan)生物(wu)，如BASF的(de)VA64和ISP的S630,它們的(de)黏性同PVPK30,但是吸(xi)濕(shi)性大大減小(xiao)。

（4）PVPK90：常用濃度(du)為(wei)3-5%,配制(zhi)時溶(rong)解(jie)速度(du)較慢，制(zhi)備(bei)的顆粒粒徑(jing)大，硬(ying)度(du)大，不是(shi)特別常用。

（5）HPMC：通常使用的(de)是低(di)粘(zhan)度(du)型(xing)號(hao)，常見的有Dow的E3和E5,日本信(xin)越(yue)的(de)pharmacoat603和606,常用水或(huo)者水(shui)/乙醇作(zuo)為溶(rong)媒(mei)，常用濃度(du)10-15%,如果(guo)以水為(wei)溶(rong)媒(mei)可以先將(jiang)HPMC分散於80-90度(du)熱(re)水中(zhong)，攪拌均(jun)勻後加冷水溶(rong)解(jie)。以水(shui)/乙醇混(hun)合(he)溶(rong)媒(mei)可先分散於乙醇中(zhong)，在加水(shui)稀(xi)釋(shi)溶(rong)解(jie)。

3.工藝(yi)

流(liu)化(hua)床(chuang)整(zheng)個(ge)制(zhi)粒過程(cheng)主要分為(wei)四個(ge)步(bu)驟(zhou)：物(wu)料(liao)預(yu)熱、噴液(ye)、幹燥和冷卻，各過程(cheng)描(miao)述(shu)如下(xia)：(1)物(wu)料(liao)預(yu)熱：其實(shi)在(zai)物(wu)料(liao)預(yu)熱之(zhi)前還有空機預(yu)熱，

空機預(yu)熱的主要目的(de)有兩個(ge)：

壹(yi)是流(liu)化(hua)床(chuang)開(kai)機初(chu)始的進風風量壹般都不穩定，通(tong)過空機預(yu)熱讓設備(bei)運(yun)行壹定時間後可以保證該(gai)參(can)數趨(qu)於(yu)穩定，避(bi)免參(can)數不穩定對(dui)後面物(wu)料(liao)預(yu)熱造成(cheng)不(bu)利影響；二(er)是(shi)通過機器(qi)預(yu)熱，可以大大減少(shao)物(wu)料(liao)預(yu)熱時間，提(ti)高(gao)效率。

物(wu)料(liao)預(yu)熱階段的參(can)數設置建議(yi)：由於(yu)開(kai)始物(wu)料(liao)細(xi)粉(fen)率極高(gao)、靜(jing)電也比較大，建議(yi)在保(bao)證物(wu)料(liao)流(liu)化(hua)狀(zhuang)態(tai)下采(cai)用(yong)較低(di)的進風風量，流(liu)化(hua)床(chuang)的(de)抖(dou)袋頻率盡(jin)可能高壹(yi)點；以(yi)物(wu)料(liao)溫度(du)作(zuo)為程(cheng)序(xu)的跳轉點(dian)，跳轉點(dian)的(de)物(wu)料(liao)溫度(du)因(yin)產品(pin)性質(zhi)和生產批(pi)量的不同略(lve)有不同(tong)，壹(yi)般是在(zai)45-50度(du)。(2)噴液(ye)：建議(yi)每(mei)次(ci)進行流(liu)化(hua)床(chuang)之(zhi)前，特別是(shi)首次使(shi)用(yong)壹種粘(zhan)合(he)劑時，先進行噴液(ye)測試，記(ji)錄噴液(ye)曲線(xian)，即(ji)蠕(ru)動泵(beng)上(shang)的標示數對(dui)應(ying)的(de)噴液(ye)速率；觀(guan)察在設定的(de)霧化壓(ya)力下(xia)粘(zhan)合(he)劑的(de)霧化狀(zhuang)態(tai)，判(pan)斷(duan)標(biao)準：霧化噴液(ye)時，手掌與(yu)噴液(ye)方(fang)向垂直(zhi)快(kuai)速(su)穿過整(zheng)個(ge)噴液(ye)面，以手掌上(shang)沒有明顯(xian)濕(shi)潤感為(wei)宜。

噴液(ye)階段的參(can)數設置建議(yi)：噴液(ye)開(kai)始階段，物(wu)料(liao)的粒徑(jing)逐漸由(you)小(xiao)變大，為了(le)保(bao)證流(liu)化(hua)狀(zhuang)態(tai)，可以對(dui)進風風量進行相應(ying)調整(zheng)（風量由小(xiao)到(dao)大）；過濾袋的(de)抖(dou)袋頻率開(kai)始噴液(ye)時可以設置相對(dui)較高(gao)，等物(wu)料(liao)逐漸成(cheng)顆(ke)粒時可以降(jiang)低抖(dou)袋頻率和時間。噴液(ye)階段壹般(ban)是(shi)以時間為(wei)跳轉點(dian)。如果(guo)是處(chu)於(yu)工藝(yi)摸索(suo)階段，建議(yi)定(ding)時從流(liu)化(hua)床(chuang)取(qu)樣(yang)口取(qu)樣(yang)，觀(guan)察顆粒狀(zhuang)態(tai)，特別是(shi)要防(fang)止(zhi)顆粒過濕，另外(wai)，為了(le)保(bao)證顆粒質(zhi)量同時提高(gao)生產效率，建議(yi)將(jiang)整(zheng)個(ge)噴液(ye)過程(cheng)分為(wei)若(ruo)幹個(壹(yi)般(ban)為(wei)2-3個)噴液(ye)速率進行梯(ti)度(du)制(zhi)粒。定(ding)時記(ji)錄系(xi)統(tong)相關(guan)參(can)數（包括(kuo)了(le)進風風量、進風溫(wen)度(du)、排風溫(wen)度(du)、物(wu)料(liao)溫度(du)、噴液(ye)速率、霧化壓(ya)力、物(wu)料(liao)壓(ya)差、過濾袋壓(ya)差、過濾袋抖(dou)袋頻率和時間等(deng)）,壹(yi)個好的(de)流(liu)化(hua)床(chuang)工(gong)藝(yi)在(zai)每個噴液(ye)速率梯(ti)度(du)下(xia)均會(hui)有平臺期(qi)，即(ji)上(shang)述(shu)所(suo)有的參(can)數均保(bao)持(chi)穩定。如果(guo)系(xi)統(tong)的參(can)數在整(zheng)個(ge)噴液(ye)狀(zhuang)態(tai)不停變動即(ji)使(shi)最終(zhong)制(zhi)備(bei)的顆粒較好(hao)，不壹(yi)定說明妳(ni)工藝(yi)較優(you)，尤其是重現(xian)性很可能不佳(jia)。

(3) 幹燥：噴液(ye)結束後，對(dui)物(wu)料(liao)進行幹燥，幹燥溫(wen)度(du)壹(yi)般不(bu)可過高，否則(ze)容易造成(cheng)過幹燥，在(zai)工(gong)藝(yi)摸索(suo)階段壹般(ban)需(xu)要在達到(dao)壹(yi)定物(wu)料(liao)溫度(du)時取(qu)樣(yang)，測(ce)定(ding)顆(ke)粒的(de)LOD,當LOD在設定範圍(wei)內(nei)時幹燥結(jie)束，如果(guo)不清楚應(ying)該(gai)達到(dao)的(de)LOD值，普(pu)通片(pian)壹般(ban)建議1%-1.5%,也看到(dao)過壹些產品(pin)的(de)LOD定(ding)於答：可以采(cai)用(yong)的(de)方(fang)法包括(kuo)：降(jiang)低進風風量、增(zeng)加噴液(ye)速率、降(jiang)低霧化壓(ya)力，後二者效果更為(wei)明(ming)顯，但(dan)前提是必(bi)須(xu)保證粘(zhan)合(he)劑(潤(run)濕劑)具有較好(hao)的霧化狀(zhuang)態(tai)。

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